COMPLIQUÉ. La publication pointant l’inefficacité voire la dangerosité de l’hydroxychloroquine comme traitement du Covid-19 avait conduit l’OMS et la France à suspendre les essais cliniques sur cette molécule

La revue scientifique britannique a publié ce mardi une « expression of concern », émettant ainsi des doutes sur la fiabilité de l’étude sur la chloroquine publiée le 22 mai dans ses pages.

Des doutes partagés par une autre revue scientifique de référence et qui viennent gonfler les inquiétudes soulevées par de nombreux scientifiques, qui remettaient en question la méthodologie employée.

Après avoir suspendu ses essais en cours sur l’hydroxychloroquine au lendemain de la publication de l’étude dans The Lancet, l’OMS annonce leur reprise ce mercredi.

« Expression of concern ». Ou « expression de préoccupation » en français. C’est avec cet avertissement formel, employé par les revues scientifiques pour signifier qu’une étude pose potentiellement problème, que The Lancet a décidé mardi soir d’« alerter les lecteurs sur le fait que de sérieuses questions scientifiques ont été portées à (son) attention » au sujet de l’étude sur l’hydroxychloroquine et le Covid-19 publiée dans ses pages le 22 mai. Une étude selon laquelle l’hydroxychloroquine n’a pas fait la preuve de son efficacité sur les malades du Covid-19 hospitalisés et serait même néfaste, induisant un risque élevé de mortalité.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) et la France avaient décidé peu après de suspendre tous les essais cliniques en cours sur l’hydroxychloroquine et ses dérivés. Défenseur de cette molécule depuis la première heure au point d’en prendre lui-même à titre préventif, Donald Trump avait quant à lui déclaré avoir arrêté sa prise quotidienne en découvrant la publication. Mais aujourd’hui, les résultats de cette étude sont-ils à jeter ?

« Des inquiétudes liées à la méthodologie et à l’intégrité des données »

L’étude observationnelle d’ampleur publiée dans The Lancet porte sur les données de 96.000 patients hospitalisés entre décembre 2019 et avril 2020 dans 671 hôpitaux à travers le monde, et compare l’état de ceux qui ont reçu le traitement associant hydroxychloroquine et azithromycine à celui des patients qui ne l’ont pas reçu.

Dès sa parution, de nombreux chercheurs ont fait part de leurs doutes, à commencer par le Pr Didier Raout, qui l’avait qualifiée de « foireuse » et menée par des « pieds nickelés ». « Le château de cartes s’effondre », a-t-il twitté ce mercredi. Sous le mot-dièse #LancetGate, les défenseurs de l’hydroxychloroquine avaient rapidement exprimé leur sentiment sur les réseaux sociaux à partir du 22 mai. Même des scientifiques sceptiques sur l’intérêt de ce traitement ont émis des doutes sur la méthodologie employée par les auteurs de cette étude.

Dans une lettre ouverte publiée le 28 mai, des dizaines de scientifiques du monde entier soulignaient que l’examen minutieux de l’étude du Lancet soulève « à la fois des inquiétudes liées à la méthodologie et à l’intégrité des données ». Ils dressent une longue liste des points problématiques, d’incohérences dans les doses administrées dans certains pays à des questions éthiques sur la collecte des informations, en passant par le refus des auteurs de donner accès aux données brutes.

Les doutes autour de la société Surgisphere

Ces données ont été collectées par Surgisphere, qui se présente comme une société d’analyse de données de santé basée aux Etats-Unis. Dans son communiqué publié mardi, The Lancet rappelle qu’un « audit indépendant sur la provenance et la validité des données a été demandé par les auteurs non affiliés à Surgisphere et est en cours, avec des résultats attendus très prochainement ».

« Des doutes planent sur l’intégrité de l’étude du Lancet. Rétrospectivement, il semble que les décideurs politiques se soient trop appuyés sur ce papier », a commenté le professeur Stephen Evans, de la London School of Hygiene and Tropical Medicine. Problème supplémentaire : une autre revue médicale de référence, le New England Journal of Medicine (NEJM), a publié ce mardi une « expression of concern » au sujet d’une étude de la même équipe, réalisée avec les bases de données de Surgisphere. « Récemment, des inquiétudes de fond ont été soulevées quant à la qualité des informations contenues dans cette base de données », écrit dans cette expression de préoccupation le rédacteur en chef du NEJM, Eric Rubin.

Les auteurs, le Dr Mandeep Mehra et ses collègues, se défendent. « Nous sommes fiers de contribuer aux travaux sur le Covid-19 » en cette période d’« incertitude », déclarait le 29 mai l’un d’eux, Sapan Desai, patron de Surgisphere. Selon The Lancet, la base de Surgisphere contiendrait notamment les données de plus de 63.000 patients Covid-19 admis dans 559 hôpitaux d’Amérique du Nord au 14 avril. Le PDG et fondateur de Surgisphere, Sapan Desai, a toutefois refusé de divulguer les noms des hôpitaux concernés, invoquant des accords de confidentialité. Mais le magazine The Scientist a mené l’enquête et n’est parvenu à trouver aucun hôpital ayant participé à cette collecte de données. De nombreux établissements contactés ont même assuré qu’ils n’avaient pas fourni de données. Même constat pour The Guardian, qui a contacté les principaux hôpitaux de Sydney et Melbourne en Australie – l’étude avance des données sur les patients australiens – mais tous ont indiqué n’avoir pas fourni de données à Surgisphere.

L’efficacité de la chloroquine pas encore démontrée à ce jour

Mais cette distance prise par le Lancet ne change pas le fait qu’à ce jour, « nous n’avons toujours aucune preuve de l’efficacité du traitement par chloroquine/Azithromycine », le traitement plébiscité par le Pr Didier Raoult, souligne sur Twitter le Pr Gibert Deray, chef du service de néphrologie à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Et si cette étude controversée sur l’hydroxychloroquine comporte vraisemblablement des biais méthodologiques, les conclusions tablant sur une toxicité de ce traitement pourraient toutefois être exactes. Avant la controverse sur cette étude, d’autres travaux menés à plus petite échelle sont parvenus aux mêmes conclusions, sans qu’aucun biais méthodologique ne soit soulevé.

« La prise d’hydroxychloroquine et d’azithromycine est associée à un risque de toxicité cardiovasculaire accrue. Ils ne devraient pas être administrés en dehors d’essais cliniques et nécessitent une surveillance étroite », a déclaré le Dr Mariell Jessup, directrice scientifique de l’American Heart Association. L’Inserm rappelle ainsi que « l’hydroxychloroquine et l’azithromycine peuvent avoir un impact délétère sur le système cardiovasculaire et constituent une combinaison potentiellement mortelle, selon une large analyse d’une base de données de l’OMS sur les effets indésirables des médicaments, publiée dans Circulation ». Cette étude-ci, qui n’est pas liée à la recherche sur le Covid-19, est une analyse rétrospective et observationnelle d’une base de données de l’OMS comprenant plus de 21 millions de rapports de cas d’effets indésirables, toutes classes de médicaments confondues, issus de plus de 130 pays, entre le 14 novembre 1967 et le 1er mars 2020. Soit quasi exclusivement avant la pandémie COVID-19.

Et après ?

Après cet énième revirement, que va-t-il maintenant se passer ? C’est en se fondant sur la publication de ces travaux dans la revue britannique que l’Organisation mondiale de la santé a décidé de suspendre la totalité de ses essais cliniques portant sur l’hydroxychloroquine. Tout comme en France avec l’essai clinique Discovery. Les chercheurs ont ainsi décidé de ne pas recruter de nouveau patients dans le bras de recherche portant sur ce médicament. Et le décret autorisant la prescription de chloroquine en usage compassionnel à l’hôpital pour les cas graves de Covid-19 a été abrogé le 27 mai.

Mercredi, l’OMS a annoncé la reprise des essais cliniques sur l’hydroxychloroquine. Après analyse des « données disponibles sur la mortalité », les membres du Comité de sécurité et de suivi ont estimé « qu’il n’y a aucune raison de modifier le protocole » des essais cliniques, a annoncé le directeur général de l’OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, au cours d’une conférence de presse virtuelle.

De son côté, le ministre de la Santé Olivier Véran a contacté The Lancet pour obtenir des précisions sur la méthodologie de cette étude, a déclaré ce mercredi la porte-parole du gouvernement, Sibeth Ndiaye, à l’issue du Conseil des ministres. Elle a par ailleurs assuré que la suspension de l’utilisation de la chloroquine en France sur les patients Covid-19 ne se basait pas seulement sur cette étude controversée. Pour l’heure, le gouvernement n’a pas communiqué sur une éventuelle reprise des essais et traitements à base de chloroquine sur des patients Covid-19.